新药上市，胃肠道间质瘤靶向治疗迈入新时代

川报观察记者  石小宏

胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，发病率仅次于胃癌和结直肠癌，占胃肠道恶性肿瘤的1-3%，年发病率约为10-15/100万，在我国每年发病人数约为2-3万例，以中年人为主。四川大学华西医院普外科主任、中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会副主任委员张波教授介绍，目前，靶向治疗是不可切除或复发转移性胃肠道间质瘤的主要治疗手段，尽管前期的靶向药物伊马替尼在治疗上取得了巨大的成功，但随着治疗时间延长患者会逐渐出现肿瘤耐药情况，从而使不少患者面临无药可医的困境。

近日，美国宣布批准瑞普替尼的新药上市，用于治疗接受过包括伊马替尼在内的3种或以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤成年患者。由此，瑞普替尼成为胃肠道间质瘤领域首个获批的四线药物，此药的获批也给国内的患者治疗带来了新的希望。

靶向治疗时代，复发转移性胃肠道间质瘤治疗仍存挑战

据张波教授介绍，胃肠道间质瘤可以分为原发性和复发转移性两类，对于原发局限性可切除的胃肠道间质瘤，手术切除是首选治疗方法，而复发转移性的胃肠道间质瘤则以分子靶向治疗为主。如果分子靶向治疗效果良好，医师评估后病灶可以切除者，可以考虑手术切除病灶并联合药物治疗。对于那些无法手术的晚期患者，需长期服用靶向药物治疗。

“但到目前为止，因为基因继发突变和肿瘤异质性的原因，耐药胃肠道间质瘤的治疗效果依然不令人满意。”张波教授说，随着一线治疗的失败，后线药物取得的疾病控制时间显著缩短，而且一旦出现耐药后，胃肠道间质瘤后续的治疗极其艰难，面临无药可用的窘境。因此，临床上迫切需求有效且兼顾安全的新靶向药物，进一步延长患者的生存期，改善生活质量。

胃肠道间质瘤后线治疗迎来新的标准方案

虽然我国已有药物获批用于伊马替尼治疗失败后的胃肠道间质瘤二线和三线的治疗，但依然有显著的改进空间。“胃肠道间质瘤复发后，尤其是接受仅作用于单一靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后的疾病进展，往往伴随多种继发突变，患者的后续治疗是非常困难的，再次获得疗效的几率将大大地降低。但是临床上由于较难获取组织标本而可能错过明确继发突变的机会。因此，后线需要强效且能针对多个基因位点继发突变的治疗药物去挽救患者生命。” 张波教授表示。

而此次瑞普替尼获批准，为晚期胃肠道间质瘤后线治疗带来新的标准方案，也标志着胃肠道间质瘤靶向治疗迈入新时代。瑞普替尼是专门针对胃肠道间质瘤发病机制所研发的一种既广谱又精准的激酶抑制剂。用于晚期胃肠道间质瘤治疗的全球关键性3期临床研究数据显示，瑞普替尼可使患者的中位总生存期延长至15.1个月，而对照组的中位总生存期只有6.6个月。瑞普替尼显著降低经过多线治疗的胃肠道间质瘤患者疾病进展风险和死亡风险，且其安全性也值得肯定。

张波教授介绍，与其他TKI对不同位点KIT基因抑制存在显著差异不同，瑞普替尼的双重作用机制，可以直接靶向KIT蛋白开关口袋，从而阻断活化环与开关口袋相互作用，使其可强效抑制广泛的KIT和PDGFRα激酶的不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，从而发挥更长的治疗作用。期待瑞普替尼能尽快获得中国批准进入临床，造福更多中国胃肠道间质瘤后线治疗患者。

多举措提升疾病认知，规范化指导胃肠道间质瘤诊疗发展

研究显示，靶向治疗依从性良好的患者，出现复发的概率显著低于依从性差的患者。意味着疾病治疗疗效与患者依从性也有着重要的关联。“虽然现在靶向治疗极大延长了胃肠道间质瘤患者的生存时间，但晚期患者因各种原因致使服药的依从性差强人意。因此，如何提高胃肠道间质瘤患者治疗的依从性是临床疾病管理面临的重要问题。”张波教授表示，“胃肠道间质瘤发病率低、病例少，致使很多医患对其及诊疗缺乏足够的认知。因此，提高治疗依从性需从提升医患对疾病的认知开始。”

为提高胃肠道间质瘤规范化治疗，2018年成立了四川省胃肠道间质瘤专委会，并借助这些平台开展了多场专业培训和技术指导等活动，推动四川省临床医师对胃肠道间质瘤的准确规范诊疗，使四川省各级医师的胃肠道间质瘤治疗水平取得显著提升。

此外，针对胃肠道间质瘤患者层面，华西医院胃肠外科还会定期举办胃肠道间质瘤患者教育会，从疾病病因、病理、治疗进展等多角度进行了深入探讨，清晰阐明胃肠间质瘤发生、发展、复发、转移的恶性本质，以及规范化的治疗路径，让患者及家属对胃肠道间质瘤有了更系统、深入和视觉化的认识，为推广胃肠道间质瘤的规范化治疗、提高长期治疗依从性和随访意识奠定了良好的基础。

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